W wieku 25 lat miała już na swoim koncie ponad 100 nakręconych filmów, w tym w Opowieści o Tiffany Lust (1979) jako Florence Nightgale i luźnej adaptacji opery Richarda Wagnera Złoto Renu – Corruption (1983) jako Erda z Jamiem Gillisem.
W grudniu 1986 i listopadzie 1987 pozowała dla magazynu „Hustler”. Wkrótce po ukończeniu filmu Doctor Lust (1987) została aresztowana za posiadanie narkotyków i skazana na więzienie, co zmusiło ją do odpracowania kary sprzątając.
W 1986 wycofała się z udziału w filmach porno z obawy przed ryzykiem zarażeniem się wirusem AIDS i paniką nim wywołanym w ówczesnych czasach. Po krótkim rozbracie z branżą pornograficzną wróciła do kręcenia filmów. Oficjalnie zaprzestała występowania w filmach porno w roku 1999.
W styczniu 2002 zajęła 8. miejsce w rankingu Top 50 Gwiazd Porno Wszech czasów Adult Video News (AVN).
Wywarła znaczący wpływ na kulturę masową a w szczególności na branżę pornograficzną, w której pracowała przez ponad 25 lat. W 2007 napisała własną biografię Vanessa del Rio: 50 lat zboczonych zachowań (Vanessa del Rio: Fifty Years of Slightly Slutty Behavior), wydaną przez niemieckie wydawnictwo Taschen. Po zakończeniu kariery zajęła się pracą w przemyśle pornograficznym w roli m.in. prezenterki gal nagród porno.