Wstąpiwszy na tron uczynił z dworu w Nicei ośrodek naukowy, porównywany przez współczesnych do starożytnych Aten. Wokół cesarza skupiła się elita uczonych greckich tego czasu.
Pomimo ciężkiej choroby i zainteresowań naukowych Teodor II okazał się władcą energicznym. Miał niezwykle wysokie mniemanie na temat godności cesarskiej. Rządził państwem osobiście, kierując się wyłącznie własnym zdaniem. Despotycznym postępowaniem zraził sobie możnowładztwo nicejskie, o którego roszczeniach nie chciał nawet słyszeć. Swoim najbliższym doradcą uczynił, człowieka niskiego pochodzeniem, Jerzego Muzalona. Podobnie jak państwo, usiłował podporządkować sobie Kościół, wynosząc na stolicę patriarszą surowego i prawego, choć nieco ograniczonego, mnicha Arseniusza. W następstwie świetnych zwycięstw Jana III Watatzesa, które pozwalały mieć nadzieję na odzyskanie Konstantynopola własnymi siłami za panowania Teodora II ochłodzeniu uległy stosunki Cesarstwa ze Stolicą Apostolską. Teodor sceptycznie podchodził do projektów zawarcia unii przygotowanych przez ojca. Nie dopuszczał również podporządkowania Kościoła greckiego Rzymowi.