Poza tym Simoncelliemu przytrafiło się kilka nieukończonych wyścigów (głównie w wyniku własnych błędów, spowodowanej czasem zbyt agresywną jazdą), co w efekcie wpłynęło na przegraną w ostatecznej klasyfikacji kilkunastoma punktami z Japończykiem Hiroshi Aoyamą oraz Hiszpanem, Hectorem Barberą.
MotoGP W sezonie 2010 Włoch awansował do królewskiej kategorii MotoGP, w której ścigał się we włoskim zespole San Carlo Honda Gresini. Jego partnerem został doświadczony rodak, Marco Melandri. W klasyfikacji tego sezonu zajął 8. miejsce z dorobkiem 125 punktów. W sezonie 2011 jego partnerem zespołowym został Hiroshi Aoyama. W trakcie sezonu Simoncelli wywalczył dwa razy pole position (GP Katalonii i GP Holandii) i dwa razy był na podium (GP Czech – 3. miejsce, GP Australii – 2. miejsce). Zginął w wyniku obrażeń odniesionych po wypadku w GP Malezji. Do czasu śmiertelnego wypadku zebrał 139 punktów w klasyfikacji generalnej.