11 listopada trenerem Manchesteru United został Rúben Amorim a van Nistelrooy odszedł z klubu.
Reprezentacja Holandii Ruud van Nistelrooy w reprezentacji Holandii zadebiutował 18 listopada 1998 r., w meczu przeciwko Reprezentacji Niemiec. Kontuzja Holendra praktycznie przekreśliła mu udział na Euro 2000 w swej ojczyźnie. Van Nistelrooy odbudował się jednak i na Euro 2004 był już gotowy. Reprezentacja Holandii zajęła na portugalskim turnieju 3.-4. miejsce, a Ruud (wraz z Wayne’em Rooneyem) zdobył 4 bramki, zostając wicekrólem strzelców.
W Mistrzostwach Świata 2006 Holandia odpadła w 1/8 finału, przegrywając z reprezentacją Portugalii 0:1. Van Nistelrooy strzelił jedną bramkę na tym mundialu. Holender doczekał Euro 2008. W fazie grupowej zaliczył dwa trafienia, Holendrzy odpadli po przegranej z Rosją w 1/4 turnieju, w spotkaniu tym Van Nistelrooy strzelił jedynego gola dla Holandii.
3 września 2010 Ruud van Nistelrooy w meczu eliminacji do Euro 2012 w meczu z San Marino zdobył bramkę w doliczonym czasie gry na 0:5