Poniżej wymieniono najważniejsze zmiany wprowadzone przez AMD64:
Nowe rejestry procesora. Liczba rejestrów ogólnego przeznaczenia ( – ) została zwiększona z 8 w architekturze x86 do 16, a maksymalna wielkość operandów – do 64 bitów. Dodatkowo, liczba 128-bitowych rejestrów SSE (używanych w instrukcjach SIMD) została zwiększona z 8 do 16. Powiększenie liczby widocznych dla użytkownika rejestrów pozwoliło na 5–15% zwiększenie wydajności.
Większa przestrzeń adresowa. Architektura AMD64 definiuje przestrzeń adresową ograniczoną do 48 bitów (w aktualnych implementacjach używa się 40 bitów, co przekłada się na możliwość zaadresowania do 1 TiB pamięci operacyjnej). Architektura x86 pozwala na zaadresowanie jedynie 4GiB, z czego dostępne dla użytkownika (i aplikacji) jest najczęściej 2 lub 3 GiB (podział ten zależny jest od systemu operacyjnego). Z uwagi na rozszerzenia wprowadzone w Pentium Pro możliwe jest zainstalowanie do 64 GiB RAM, jednak nie jest to pamięć liniowo równocześnie dostępna. W przyszłości, implementacje architektury AMD64 mogą używać pełnych 48 bitów, co pozwoli na bezpośredni dostęp do 256 TiB pamięci operacyjnej.