Historia mały|lewo|Osijek w 1904 roku Historia miasta sięga czasów rzymskich, kiedy to istniała tu osada wojskowa Mursa. W 133 cesarz Hadrian nadał Mursie status kolonii rzymskiej. Miasto najechali i zdewastowali Goci (w 380) i Hunowie (w 441). Pod nazwą Osijek miasto notowane po raz pierwszy w 1196. Miasto przez wieki pełniło funkcję strategiczną, strzegąc przeprawy przez Drawę. W czasach osmańskich taką słynną w Europie przeprawą stał się Most Sulejmana. Jego budowę rozpoczęto w 1526 r. na rozkaz Sulejmana Wspaniałego. Most, łączący Osijek z Dardą, miał formę drogi opartej na palach o długości ok. 7 km i szerokości 6 m. Uważany za wielkie zagrożenie dla chrześcijańskiej Europy, był atakowany wiele razy i ostatecznie spalony przez armię habsburską w 1686 r. W 1687 miasto powróciło do Chorwacji w składzie Królestwa Węgier pod panowaniem habsburskim. W 1692 powstało Górne Miasto (Gornji grad), w 1698 powstało Dolne Miasto (Donji grad), a w 1786 Górne Miasto, Dolne Miasto i Stare Miasto zwane Twierdzą (Tvrđa) scalono w jedno miasto. W 1809 Osijek uzyskał status wolnego miasta królewskiego. Niemal do połowy XIX wieku Osijek był największym miastem Chorwacji. Miasto zostało opanowane przez powstańców węgierskich na początku powstania węgierskiego w 1848 i utracone przez nich 4 lutego 1849.