Pięciokrotnie okrzyknięto go najseksowniejszym mężczyzną w Szwecji.
W 2004 roku przeprowadził się do Los Angeles, choć nadal pracował w Szwecji. Wystąpił w dwóch sztukach Kto się boi Virginii Woolf? Edwarda Albee i Krwawe wesele. W 2003 zadebiutował jako współscenarzysta i współreżyser dramatu krótkometrażowego Zabić dziecko (Att döda ett barn), który został zaprezentowany na festiwalu filmowym Tribeca i w Cannes. Zwrócił na siebie uwagę jako sierżant Brad 'Iceman' Colbert w miniserialu HBO Generation Kill (2008). Reżyserka Susanna White chciała go obsadzić, ale producent wykonawczy David Simon nie był przekonany, czy aktor zdoła wiarygodnie opanować amerykański akcent. Po czterech przesłuchaniach w trzech miastach Skarsgård dowiedział się, że rola należy do niego na zaledwie 36 godzin przed odlotem do Namibii, gdzie realizowano zdjęcia. Obsada i ekipa spędziły tam na pustyni siedem miesięcy, pracując sześć dni w tygodniu. Skarsgård współpracował z trenerem dialektu, aby perfekcyjnie opanować amerykański akcent.