W 1999 i 2004 ponownie była wybierana w skład Parlamentu Europejskiego, dwukrotnie z sygnowanej swoim nazwiskiem listy wyborczej. W pierwszych z tych wyborów radykałowie uzyskali 8,5% głosów, wprowadzając aż siedmiu deputowanych. Wynik ten skłonił to środowisko do utworzenia partii politycznej. Doszło do tego w 2001, gdy powołano ugrupowanie Włoscy Radykałowie, którego liderami zostali Emma Bonino i Marco Pannella. Nowa formacja nie odniosła jednak wyborczego sukcesu w wyborach krajowych.
W 2005 Emma Bonino doprowadziła do podpisania porozumienia z Włoskimi Demokratycznymi Socjalistami, tworząc koalicję Róża w Pięści, która przystąpiła do centrolewicowego bloku L’Unione. W wyborach w 2006 z listy tej koalicji została ponownie posłanką (XV kadencji). W utworzonym rządzie Romano Prodiego od maja 2006 do maja 2008 sprawowała urząd ministra stosunków europejskich i handlu zagranicznego.
W przedterminowych wyborach w 2008 z listy Partii Demokratycznej (z ramienia której startowali przedstawiciele radykałów) uzyskała mandat senatora XVI kadencji, obejmując następnie stanowisko wiceprzewodniczącego wyższej izby parlamentu. Funkcję tę pełniła do 2013.