Rzut bazyliki swoim kształtem przypomina plan krzyża łacińskiego, w którym miejsce transeptu zajmuje ośmiokątne prezbiterium otoczone trzema apsydami. W każdą z nich wbudowano od wewnątrz pięć niewielkich apsyd. W prezbiterium umieszczono ołtarz główny, a nad nim wznosi się potężne sklepienie. Wnętrze oglądane z miejsca przed ołtarzem głównym przypomina budowlę wzniesioną na planie centralnym. Jednak za plecami znajduje się pozostała część kościoła – trójnawowa bazylika (w przewodnikach to prezbiterium wraz z bocznymi apsydami zazwyczaj nazywane jest transeptem). Nawy boczne od nawy głównej oddzielają lekko zaostrzone łuki arkad wspartych na masywnych filarach umieszczonych po trzy w każdym rzędzie. Krzyżowo-żebrowe sklepienia naw opierają się na tych samych filarach i pilastrach umieszczonych w ścianach zewnętrznych. Nad nawami bocznymi znajdują się galerie otwarte do wnętrza kościoła. Kolorowa, marmurowa posadzka wykonana w latach 1526–1660 przez Baccia i Giuliana d’Agnolo, Francesca de Sangallo i innych. W nawie po lewej stronie znajdują się dwa freski z XV wieku przedstawiające konne pomniki kapitanów wojsk: Niccolò da Tolentino, namalowany przez Andrea del Castagno w 1456 oraz Giovanniego Acuto – obraz Paolo Uccella z 1436 r.