W sezonie 2005/2006 Pellegrino ponownie występował w lidze hiszpańskiej. Przez jeden sezon był piłkarzem Deportivo Alavés, dla którego po raz pierwszy wystąpił 21 września 2005 w meczu z Málagą CF (0:0). Wiosną 2006 roku zakończył karierę piłkarską.
Po zakończeniu kariery Mauricio został trenerem. Prowadził jedną z młodzieżowych drużyn Valencii, a w czerwcu 2008 został jednym z trenerów w Liverpoolu FC. Od sezonu 2010/2011 asystent Rafy Beníteza w Interze Mediolan. W 2012 prowadził hiszpański klub Valencia CF. W grudniu został zwolniony.
23 czerwca 2017 roku został trenerem Southampton. 12 marca 2018 roku z powodu bardzo kiepskich wyników został zwolniony z tego stanowiska.
2 czerwca 2018 roku został ogłoszony nowym szkoleniowcem hiszpańskiego klubu CD Leganés.
14 grudnia 2024 roku został trenerem CA Lanus.