Twórczość Witsius był przede wszystkim teologiem biblijnym i specjalizował się w teologii systematycznej. Jego główne dzieło to dwutomowy traktat na temat ekonomii przymierzy Boga z człowiekiem, pierwotnie wydane po łacinie w 1677 roku jako De oeconomia foderum Dei cum hominibus (przekład angielski: The Economy of the Covenants Between God and Man, P&R Publishing, 1990), który miał w zamyśle autora pogodzić różnice narastające wśród teologów kalwińskich na temat teologii przymierza.
Do innych ważniejszych dzieł Witsiusa zalicza się jego esej o charakterze prawdziwego teologa (przekład angielski: On the Character of a True Theologian, RAP, 1994), będący w istocie tekstem jego słynnej przemowy inauguracyjnej na Uniwersytecie we Franeker. W 1856 roku Wolny Kościół Szkocki uznał ten esej za dokument na tyle wartościowy, że sfinansował rozprowadzenie tysiąca jego egzemplarzy wśród swoich studentów teologii.
Esej o charakterze prawdziwego teologa jest uznawany za arcydzieło Witsiusa i znakomitą ilustrację jego maksymy: „Prawdziwym teologiem jest tylko ten, kto do części teoretycznej religii przydaje część praktyczną”S. 823..
Dzieła Poza swoim magnum opus na temat ekonomii przymierzy, Witsius wydał następujące dzieła: