Wkrótce po wyborach został mianowany sekretarzem stanu w gabinecie François Fillona i rzecznikiem prasowym rządu. W 2008 wygrał wybory na urząd mera Le Puy-en-Velay, ponownie wybrany w 2014, pełnił tę funkcję do 2016. Również w 2008, po rekonstrukcji rządu, objął stanowisko sekretarza stanu ds. zatrudnienia (przy minister Christine Lagarde). W 2010 został ministrem ds. europejskich podległym ministrowi spraw zagranicznych. W 2011 wszedł w skład ścisłego rządu jako minister szkolnictwa wyższego i nauki (zastępując Valérie Pécresse). Funkcję tę pełnił do 2012. W wyborach parlamentarnych w tym samym roku ponownie został wybrany do Zgromadzenia Narodowego. W 2013 został wiceprzewodniczącym UMP, a w 2014 jej sekretarzem generalnym.
W grudniu 2015 jako kandydat centroprawicy, w tym powstałych na bazie UMP Republikanów, zwyciężył w drugiej turze wyborów na prezydenta nowego regionu Owernia-Rodan-Alpy (z kadencją od stycznia 2016). Z powodzeniem ubiegał się o reelekcję w wyborach regionalnych w 2021.