W marcu 2017 został wiceprzewodniczącym Europejskiej Partii Ludowej.
Prezydent Warszawy (od 2018) W listopadzie 2017 został przedstawiony jako wspólny kandydat Platformy Obywatelskiej i Nowoczesnej na prezydenta m.st. Warszawy w wyborach samorządowych w 2018. W głosowaniu z października 2018 zwyciężył w I turze z wynikiem 56,67% (505 187 głosów). W związku z wyborem na urząd prezydenta miasta wygasł jego mandat poselskiPostanowienie Marszałka Sejmu Rzeczypospolitej Polskiej z dnia 29 października 2018 r. w sprawie stwierdzenia wygaśnięcia mandatu posła Rafała Kazimierza Trzaskowskiego ().. Urzędowanie rozpoczął po zaprzysiężeniu 22 listopada 2018.
18 lutego 2019 podpisał przygotowaną przez Stowarzyszenie Miłość Nie Wyklucza Deklarację LGBT+, zakładającą realizację w stolicy określonych społecznych postulatów społeczności LGBT+, w tym m.in. reaktywację hostelu interwencyjnego dla osób LGBT+ będących w trudnej sytuacji życiowej, patronat prezydenta Warszawy nad Paradą Równości, wprowadzenie edukacji antydyskryminacyjnej i seksualnej zgodnej ze standardami WHO czy powołanie pełnomocnika prezydenta miasta do spraw społeczności LGBT+. Podpisanie przez Rafała Trzaskowskiego tego dokumentu spotkało się z krytyką niektórych środowisk politycznych (m.in.