De Winne został mianowany inżynierem lotu ekspedycji 20 oraz dowódcą ekspedycji 21.Komunikat NASA o składach załóg Ekspedycji 20 i 21 Międzynarodowej Stacji Kosmicznej 2009 – 27 maja wystartował w kosmos na pokładzie Sojuza TMA-15. Na Ziemię powrócił 1 grudnia 2009.
Loty kosmiczne Sojuz TMA-1 Swój pierwszy w kosmos Frank De Winne rozpoczął na pokładzie statku kosmicznego Sojuz TMA-1 30 października 2002. Dowódcą misji był Siergiej Zalotin, a drugim inżynierem pokładowym Jurij Łonczakow, który do załogi został włączony na miesiąc przed startem. Nastąpiło to z uwagi na skreślenie z jej składu kandydata na trzeciego kosmicznego turystę Jamesa L. Bass – członka zespołu *NSYNC. Drugiego dnia lotu, 1 listopada 2002 statek połączył się z Międzynarodową Stacją Kosmiczną, a jego załoga przeszła na pokład kompleksu orbitalnego. Podczas wspólnego lotu obie ekipy przeprowadziły w sumie 22 eksperymenty naukowe m.in. z biologii, geofizyki i medycyny, które przygotowali specjaliści z Rosji, Belgii i ESA. Statek Sojuz TMA-1 pozostał przycumowany do ISS do dyspozycji 5 stałej załogi. 10 listopada 2002 astronauci powrócili na Ziemię w kapsule Sojuza TM-34 lądując około 100 km NE od Arkałyku. Sojuz TMA-15 Podczas pobytu na stacji ISS wziął udział w drugim bezpośrednim połączeniu radiowym z Polską.