W okresie międzywojennym ulicę zamieszkiwała głównie ludność żydowska.

Zabudowa ulicy ucierpiała w czasie obrony Warszawy we wrześniu 1939.

W listopadzie 1940 Sienna na odcinku pomiędzy ulicami Wielką i Żelazną została włączona do warszawskiego getta. W październiku 1941 południowa granica dzielnicy zamkniętej została przesunięta na środek Siennej. Ulica została włączona do aryjskiej części miasta wraz z całym tzw. małym gettem w sierpniu 1942, w czasie wielkiej akcji deportacyjnej.

W 1944 największemu zniszczeniu uległy budynki między ulicą Zielną a Sosnową.

W 1952 część ulicy znalazła się na terenie Pałacu Kultury i Nauki (od ulicy Marszałkowskiej do E. Plater). Po 1962 przy ulicy powstały osiedla: Złota, Miedziana i Emilia. Jako element tego ostatniego osiedla między ulicami Sienną i Śliską wzniesiono budynek Szkoły Podstawowej nr 250 (tzw. szkoła tysiąclecia).

Przy ulicy zachowało się zaledwie kilka budynków powstałych na początku XX wieku (m.in. nr 41, 43 i 45).