W okresie dwudziestolecia międzywojennego XX w. Witold Łuniewski rozbudował szpital w stylu art déco, zgodnie z koncepcją miasta-ogrodu oraz w polskim stylu architektury dworkowej. Witold Łuniewski dokonał planowego zagospodarowania przestrzeni parkowej, wzniósł cztery fontanny, otworzył letni teatr. Projektantami byli Tadeusz Pluciński i Władysław Jastrzębski. Witold Łuniewski stworzył pierwszy w Polsce specjalistyczny oddział obserwacji sądowo-psychiatrycznych. W 1924 nieopodal szpitala powstał cmentarz.

W okresie drugiej wojny światowej pacjenci Szpitala Tworkowskiego zostali uchronieni przed masową eksterminacją w ramach tzw. akcji T4. Szpital był miejscem schronienia dla wielu prześladowanych osób różnych narodowości.

W latach 1946–1953 pod zarządem szpitala znajdowały się okoliczne majątki. Prowadzono w nich uprawę ziemi, hodowlę bydła i ryb.

W okresie lat siedemdziesiątych XX wieku powstało kilka pawilonów w stylu typowym dla budynków użyteczności publicznej tego okresu.

W 2008 częścią szpitala stał się Oddział Leczenia Zaburzeń Nerwicowych w Komorowie, także wkomponowany w zabytkowy park.