Zostało zlikwidowane w związku z wojnami litewsko-rosyjskimi prowadzonymi w dwóch pierwszych dziesięcioleciach wieku ze względu na niepewną postawę książąt. Ostatni książę mścisławski, Michał, sprzymierzył się z Rosją i po zwycięstwie Rzeczypospolitej pod Orszą (1514) musiał uchodzić do Moskwy.
Po śmierci matki księcia, Juliany, księstwo mścisławskie stało się starostwem (1527). W 1566 r. Zygmunt August mianował pierwszego wojewodę mścisławskiego Jurija Ostyka (Jerzy Ościk) i kasztelana Iwana Sołomoreckiego.
W Rzeczypospolitej Obojga Narodów Po unii lubelskiej (1569) wojewoda i kasztelan mścisławski zajęli dość dalekie miejsca w senacie Rzeczypospolitej. Wojewoda za wojewodą chełmińskim, a przed wojewodą malborskim. Kasztelan, wśród kasztelanów większych, szedł za chełmińskim, a przed elbląskim.
Województwo nie zostało podzielone na powiaty. Miało w związku z tym jeden komplet urzędników ziemskich i wybierało dwóch posłów na sejm oraz dwóch deputatów na Trybunał Główny Wielkiego Księstwa Litewskiego (po jednym na sesję wiosenną i jesienną). Starostwo grodowe, zatem i sąd grodzki, znajdowało się w Mścisławiu. Tu także sądził sąd ziemski, odbywały się sejmiki ziemskie i popisy pospolitego ruszenia.