Województwa nie ominęły klęski wojen toczonych w połowie XVII w. Szczególne spustoszenie przyniósł rok 1654. Wojska rosyjskie pod dowództwem wojewody Trubeckiego zdobyły Mścisław i dokonały rzezi ludności kwitnącego dotąd, trzydziestotysięcznego miasta. Z tych, którzy nie zdążyli wcześniej uciec, zginęło 15000 osób, żywych zostało ok. 700. Mieszkańców Mścisławia nazywano odtąd niedosiekami.
W granicach Rzeczypospolitej województwo mścisławskie pozostawało do I rozbioru (1772), kiedy to przyłączone zostało do Rosji i przekształcone w gubernię mohylewską. Podobnie jak w przypadku innych utraconych województw, król nadal, do końca istnienia I Rzeczypospolitej, mianował urzędników województwa, a ta część szlachty, która opuściła województwo, sejmikowała i wybierała posłów oraz deputatów.
Po rozbiorach W 1918 r. na terenie byłego województwa mścisławskiego walczył przedzierający się do Polski I Korpus Polski generała Józefa Dowbor-Muśnickiego spotykając się z poparciem miejscowej polskiej ludności i ochraniając ją przed mordami bolszewików.