W momencie utworzenia powiat nie obejmował miast; Opole Lubelskie, stolica powiatu, utraciła prawa miejskie w 1870 roku i otrzymała je dopiero 1 stycznia 1957 roku a Józefów nad Wisłą, Prawno i Wrzelowiec utraciły prawa miejskie w XIX wieku. Poniatowa stała się 1 stycznia 1956 roku osiedlem, którym pozostała do 18 lipca 1962 roku, kiedy to nadano jej prawa miejskie.
1 stycznia 1956 roku w województwie lubelskim powstał powiat bełżycki, przez co 3 gromady powiatu opolsko-lubelskiego – Godów, Łubki i Wronów – weszły w jego skład. Równocześnie do powiatu opolsko-lubelskiego przyłączono gromady Boiska i Świeciechów, które wyłączono z powiatu kraśnickiego w tymże województwie. Decyzja ta okazała się niefortunna ponieważ już rok później, 1 stycznia 1957 roku, gromada Świeciechów powróciła do powiatu kraśnickiego (wraz z Sosnową Wolą, którą wyłączono z gromady Boiska i włączono do gromady Dzierzkowice w powiecie kraśnickim); wtedy też do powiatu opolsko-lubelskiego przyłączono z powrotem gromadę Godów z powiatu bełżyckiego.