Jego wybitne uzdolnienia sportowe sprawiły, że stał się gwiazdą lokalnego klubu piłkarskiego, co pomogło mu zdobyć stypendium Columbia University w Nowym Jorku. To właśnie tam Kerouac poznał ludzi, z którymi miał później podróżować dookoła świata. Byli to członkowie tzw. beat generation: Neal Cassady, William S. Burroughs i Allen Ginsberg. Kiedy Kerouac złamał nogę i pokłócił się z trenerem, cofnięto mu stypendium. Ostatecznie nie uzyskał wyższego wykształcenia. W roku 1943 wstąpił zatem do marynarki wojennej, skąd wkrótce go zwolniono z powodów psychiatrycznych. W 1944 roku wziął ślub i wkrótce rozwiódł się z Edie Parker. W 1946 poznał Neala Cassady'ego, który stał się później wzorcem postaci Deana Moriarty'ego. W tym samym roku zmarł ojciec Kerouaca i pisarz zamieszkał z matką.
Lata późniejsze Pomiędzy podróżami morskimi Kerouac mieszkał w Nowym Jorku wraz z przyjaciółmi z Columbia University. Zaczął pisać swoją pierwszą powieść zatytułowaną Miasteczko i Miasto, którą wydano w roku 1950 i dzięki której zdobył poważanie jako autor. W 1950 roku ożenił się z Joan Haverty, z którą jednak rozwiódł się po roku, krótko po narodzinach ich córki. W tym okresie imał się różnych zajęć, podróżował po Stanach Zjednoczonych i odwiedzał przyjaciół.