Gra korzysta z samoregenerującego się paska zdrowia – wraz z kolejnymi ranami ekran coraz bardziej blaknie, a po kilkunastu sekundach spokoju wraca do normy. W grze występuje interakcja z przedmiotami, główny bohater może otworzyć drzwi, przesunąć przeszkodę, pociągnąć dźwignię lub uruchomić inny mechanizm. Ponadto występuje też wiele elementów zręcznościowych, polegających na wspinaniu się, skakaniu, połączonych np. z ucieczką przed przeciwnikami. Ostatnim aspektem rozgrywki jest rozwiązywanie zagadek, najczęściej opartych na rysunkach zawartych w dzienniku głównego bohatera. Bohaterowie niezależni w grze, którzy podróżują wraz z bohaterem starają się mu pomóc i eliminują wrogów, przy czym nigdy nie przeszkadzają graczowi, za co odpowiada dopracowana sztuczna inteligencja. Wrogowie także potrafią się kryć i zachodzić głównego bohatera z różnych stron. W grze obecny jest etap, w którym Nathan ostrzeliwuje z działka pancernego wrogów ścigających jeepa prowadzonego przez Elenę, oraz kilka etapów w których prowadzi skuter wodny, a Elena ostrzeliwuje przeciwników z pistoletu Beretta 92 i granatnika M79.