Kontynuował eksperymenty z dziedziny anatomii, rysował szkice ludzkiego mózgu dla wydanej w 1664 r. Willis’s Cerebri anatome, redagowanej przez Thomasa Willisa. Wykonał pokaz transfuzji krwi między dwoma psami. Wykazał się odkrywczością w dużej liczbie dziedzin.
W roku 1657 został mianowany profesorem astronomii na Uniwersytecie Gresham w Londynie. W roku 1652 rozpoczął obserwacje Saturna z zamiarem wyjaśnienia jego dziwnego wyglądu. Hipotezy na ten temat wyłożył w dokumencie De corpore saturni. W tym samym czasie Christiaan Huygens przedstawił swoją teorię pierścieni Saturna. Wren uznał natychmiast, że ta teoria lepiej wyjaśnia zjawisko, niż jego własna i zrezygnował z publikacji.
Wren uczestniczył w spotkaniach naukowej grupy dyskusyjnej na Uniwersytecie Gresham, która od 1660 roku organizowała formalne, cotygodniowe zebrania. Odgrywał ważną rolę w powstaniu instytucji, która przyjmie później nazwę Royal Society. Wielka różnorodność zainteresowań naukowych Wrena doprowadziła do wymiany idei między uczonymi a konferencje naukowe przybrały formy bardzo podobne do stosowanych następnie w Royal Society. Sprawozdanie z pierwszego formalnego zebrania Royal Society mówi o tym wyraźnie: