W roku 1669 Wren został mianowany Inspektorem Katedry św. Pawła (Surveyor of St Paul’s Cathedral). Zajmował się już w 1663 r. rekonstrukcją dawnej katedry, tak więc odkąd otrzymał tytuł Głównego Inspektora Dzieł Królewskich (Surveyor-General of the King’s Works) kolejna nominacja była logicznym uzupełnieniem poprzedniej. Taka pozycja pozwalała mu również pomyśleć o zawarciu małżeństwa, poślubił więc Faith Coghill. Wspólne życie trwało tylko sześć lat, żona umarła bowiem we wrześniu 1675 r., niedługo po urodzeniu drugiego dziecka. W roku 1677 Wren ożenił się ponownie, z Jane Fitzwilliam, która umarła na gruźlicę w roku 1679, po urodzeniu dwójki dzieci.
thumb|Fasada katedry św. Pawła w Londynie Współcześnie Christopher Wren jest znany głównie z budowy katedry św. Pawła w Londynie. W roku 1666, krótko przed pożarem, który szczególnie zniszczył katedrę, otrzymał zlecenie przestudiowania kwestii zastąpienia tej budowli inną, ze względu na bardzo zły stan techniczny. Pierwszy projekt został przez Radę Londynu (London City Council) odrzucony, ponieważ uważano, że brakowało mu monumentalności. Wren przedstawił więc w roku 1674 drugi projekt wraz z makietą (obecnie przechowywaną w muzeum w South Kensington).