Dos Santos zadebiutował w Barcelonie B 5 września 2009 r. w zremisowanym 1-1 spotkaniu przeciwko Mallorce B.

24 listopada 2009 roku po raz pierwszy zagrał w pierwszym zespole Barcelony, zastępując Andrésa Iniestę w 94. minucie meczu Ligi Mistrzów z Interem Mediolan.

8 lipca 2014 roku ogłoszono, że Jonathan dos Santos został piłkarzem Villarreal CF.

27 lipca 2017 roku przeniósł się do amerykańskiego klubu Los Angeles Galaxy występującego w Major League Soccer.

Kariera reprezentacyjna 22 września 2009 roku został powołany do reprezentacji Meksyku przez Javiera Aguirre na towarzyskie spotkanie z reprezentacją Kolumbii, które zostało rozegrane 30 września. Na mecz wyszedł w wyjściowej "jedenastce", a w 72. minucie tego meczu trener zadecydował, żeby ściągnąć go z boiska, a w jego miejsce został wprowadzony na boisko Patricio Araujo dzięki czemu zadebiutował w dorosłej reprezentacji, która przegrała ostateczne 2-1.

Został powołany na Złoty Puchar CONCACAF 2019. W meczu finałowym przeciwko Stanom Zjednoczonym zdobył bramkę dającą tytuł Meksykowi.