Po raz pierwszy w Moskwie zaprojektowano i wykonano aż 5 kopuł, z których cztery symbolizowały cztery strony świata (zgodnie z ukraińskim zwyczajem). Wywołało to oburzenie starowierców, którzy nazwali monastyr „ołtarzem antychrysta”. Bardzo bogate freski świątyni zostały wykonane przez włoskiego malarza Antonio Claudio w latach 1782–1785.
Uroczyste poświęcenie cerkwi odbyło się w 1698.
W ramach bieżeństwa przewieziono tutaj z cerkwi Świętego Ducha w Wilnie szczątki Męczenników Wileńskich.
Po wybuchu rewolucji październikowej w 1917, monastyr Doński został zamknięty. W latach 1922–1925 przetrzymywany był tutaj moskiewski patriarcha Tichon. Po uwolnieniu pozostał w nim do swojej śmierci, a następnie został pochowany w południowej ścianie Małego Dońskiego Soboru (tzw. zimowa cerkiew). W pogrzebie uczestniczyło 56 biskupów i 500 kapłanów.
W czasach sowieckich przechowywano tu pozostałości po wielu zniszczonych cerkwiach, monastyrach i innych zabytkach zniszczonych na polecenie władz, m.in.: cerkwi Zaśnięcia Matki Bożej na Pokrowce w Moskwie (zburzona w 1929), soborze Chrystusa Zbawiciela (zburzony w 1931), czy Wieży Sucharewa (zburzona w 1934).
Od 1934 w monastyrze Dońskim mieściło się Muzeum Architektury (pod opieką Radzieckiej Akademii Architektury).