W 1915 roku za sprawą DePalmy Mercedes zwyciężył wyścig Indianapolis 500.
Ze względu na przegraną Niemców w I wojnie światowej Mercedes nie był w stanie powrócić do wyścigów aż do 1922 roku, kiedy to Giulio Masetti wygrał przedwojennym egzemplarzem wyścig Targa Florio. W latach 1923–1924 Mercedes wystawiał swoje samochody w Indianapolis 500 i wyścigach Grand Prix, z czego zrezygnował do śmiertelnym wypadku Louisa Zborowskiego w Grand Prix Włoch 1924. Po połączeniu się z Daimlerem i utworzeniu w 1926 roku nowej marki Mercedes-Benz, nowy prezes Wilhelm Kissel zatrudnił Alfreda Neubauera na stanowisko dyrektora działu wyścigowego. Początkowo firma korzystała z modelu SSK, który uczestniczył m.in. w wyścigu 24h Le Mans i którym Rudolf Caracciola wygrał w 1931 roku Grand Prix Niemiec i Avusrennen.
W 1933 roku Hans Niebel otrzymał zlecenie zaprojektowania nowego samochodu Grand Prix, czego efektem był model W25. Ten samochód wygrał w swoim debiucie, co miało miejsce w Eifelrennen w 1934 roku. W tamtym sezonie Mercedes zwyciężył ponadto w Grand Prix Włoch i Grand Prix Hiszpanii. W sezonie 1935 rywalizujący Mercedesami Rudolf Caracciola i Luigi Fagioli wygrali łącznie dziesięć wyścigów, a mistrzostwo Europy zdobył wówczas Caracciola.