W wieku 24 lat zastąpił Matthew Brodericka w roli Eugene’a Morrisa Jerome’a w Biloxi Blues (1985) na Broadwayu, kiedy zdiagnozowano u niego ostrą białaczkę szpikową. Po pięcioletniej walce aktor wyszedł z choroby i opisał swoją wstrząsającą historię w uznanym autobiograficznym monodramie Time on Fire (1993) wystawianym w Second Stage Theatre Company przy McGinn-Cazale Theatre, który następnie zaadaptował na wspomnienia. W 1991 zrezygnował z występu na Broadwayu w roli Andrew Rallya w spektaklu Paula Rudnicka I Hate Hamlet, gdy podczas walki szermierczej na scenie nieobliczalny aktor Nicol Williamson jako John Barrymore uderzył go mieczem.
Kariera ekranowa W 1980 przyjął rolę w filmie Szkoła kadetów. Handler występował w dramatach telewizyjnych oraz sitcomach, w tym Sześć stóp pod ziemią, Prawo i porządek, Prezydencki poker, Policjanci z Miami, Studio 60, Nie ma sprawy, Przyjaciele, Zagubieni i 24 godziny. Grał rolę Harry’ego Goldenblatta – męża Charlotte York, granej przez Kristin Davis w Seks w wielkim mieście. Zagrał również główną rolę w Wiecie, jak jest... i Specjalistki kanału ABC oraz w zakończonym niepowodzeniem Woops!