Biskupiec przed reformacją był siedzibą jednego z czternastu archiprezbiteratów (dekanatów) w diecezji warmińskiej. W 1454 Biskupiec dołączył do Związku Pruskiego, na prośbę którego król Kazimierz IV Jagiellończyk ogłosił wcielenie regionu wraz z miastem do Korony Polskiej. Przynależność miasta i Warmii do Polski potwierdzono w 1466 w pokoju toruńskim kończącym wojnę trzynastoletnią. W wyniku I rozbioru Polski w 1772 miasto zagarnęły Prusy.
Według sprawozdania biskupieckiego proboszcza z 1797 r. z 200 dzieci uczęszczających na naukę religii, tylko 20 uczyło się języka niemieckiego. Nowe nadzieje rozpaliła w mieszkańcach epoka napoleońska. W roku 1807, a następnie w 1812 (maju i czerwcu) w mieście stacjonowały wojska francuskie zmierzające w stronę Moskwy. Pobyt żołdaków wiązał się z dużymi stratami, jakie miasto poniosło w wyniku kontrybucji. Po klęsce Napoleona na krótko zajęli miasto Rosjanie. W 1862 miasto zostało siedzibą powiatu.
W 1882 r. w odpowiedzi na akcję germanizacyjną władz pruskich utworzono w mieście bibliotekę polską Towarzystwa Czytelni Ludowych. Według raportu rejencji królewieckiej z 1897 r. w powiecie reszelskim (biskupieckim), jak i w całej południowej Warmii i części Mazur, 75% dzieci porozumiewało się po polsku.