Realizm w dziełach Caravaggia powrócił wraz z pierwszymi religijnymi obrazami, pełnymi głębokiej duchowości. Pierwszym z tych obrazów było dzieło Maria Magdalena pokutująca, ukazujące świętą w momencie, gdy porzuca życie jako kurtyzana i siedzi na podłodze, płacząc, pośród rozrzuconych dookoła klejnotów. Dzieło jest niedopowiedziane, w stylu lombardzkim, a nie rzymskim, emocjonalnym i dosadnym. Obraz poprzedził kolejne w tej samej manierze: Święta Katarzyna, Nawrócenie Marii Magdaleny, Judyta odcinająca głowę Holofernesowi, Poświęcenie Izaaka, Ekstaza św. Franciszka z Asyżu, Odpoczynek w czasie ucieczki do Egiptu. Dzieła te miały dosyć wąskie grono odbiorców, uczyniły jednak Caravaggia znanym wśród koneserów sztuki i artystów. Prawdziwą sławę malarz zdobył po wykonaniu zleceń dla Kościoła, które mogła obejrzeć szeroka publika.
thumb|200px|Powołanie świętego Mateusza (1599–1600). Olej na płótnie, 322×340 cm. Kaplica Contarellich, San Luigi dei Francesi, Rzym. Chrystus stojący w cieniu z prawej strony (dyskretna aurola wekół głowy) wskazuje palcem na Mateusza każąc mu iść ze sobą (Mat 9,9-13)