Pontyfikat 23 lipca 1431 roku otworzył sobór w Bazylei, zwołany jeszcze przez Marcina V, jednak decyzje tam podjęte stanowczo osłabiły jego pozycję. Eugeniusz IV sobór rozwiązał i zapowiedział, że w ciągu półtora roku zwoła kolejny. Kardynałowie, pod przewodnictwem Giuliano Cesariniego, byli niezadowoleni z takiego przebiegu wydarzeń i nie przerwali obrad, podpierając się uchwałami soboru w Konstancji. Dwuletni spór został zakończony za pośrednictwem koronowanego na cesarza Zygmunta Luksemburskiego – ostatecznie, Eugeniusz IV uznał sobór w Bazylei za legalny.
Rebelia W maju 1434 wybuchła antypapieska rebelia wywołana ograniczeniami uprawnień kardynałów i odebraniem majątków kościelnych rodzinie Colonnów, spokrewnionej z Marcinem V. Ponadto okupację obszarów prowadził kondotier Francesco Sforza. Eugeniusz IV uciekł do Florencji, a stamtąd, dzięki pomocy rządzącej Toskanią rodziny Medyceuszy, przez dziewięć lat rządził Kościołem.