Artyleria średniego kalibru składała się z dział kalibru 150 mm, umieszczonych w kazamatach na burtach okrętu. „Derfflinger” miał 12 dział, pozostałe krążowniki po 14. Dwie pary dział mogły prowadzić ogień w kierunku rufy, pozostałe cztery lub pięć w kierunku dziobu. Ich donośność wynosiła początkowo 13 500 m (po modernizacji 16 800 m), szybkostrzelność 7 strzałów na minutę, zaś zapas pocisków o masie 46 kg po 160 na lufę.

„Derfflinger” po wejściu do służby był ponadto uzbrojony w osiem dział kalibru 88 mm, służących do zwalczania lekkich jednostek przeciwnika. Cztery z nich zainstalowane zostały na nadbudówce dziobowej, cztery na stanowiskach wokół wieży „C” (pierwszej rufowej). W 1916 roku zostały one uznane za nieskuteczne i zamienione przez działa przeciwlotnicze o tym samym kalibrze. Pozostałe dwie jednostki zostały uzbrojone w cztery działa przeciwlotnicze kal. 88 mm, zainstalowane na „Lützowie” w okolicy tylnego komina, na „Hindenburgu” na nadbudówce dziobowej. Wszystkie działa zostały wyprodukowane w zakładach Friedrich Krupp AG.