Miasta Azji Mniejszej mogły rozwinąć swoją kulturę i bogactwo. Osiągnęły szczyt rozwoju cywilizacyjnego na różnych poziomach podczas panowania Aleksandra Wielkiego oraz po jego śmierci. (W 330 p.n.e. Kios miał pierwsze złote monety w historii). Handel rozwijał się szybko, a złote monety z Kios były znajdywane na terenie Egipcie i Fenicji.
Kios później stał się członkiem Związku Etolskiego. Antagonizmy i spory następców Aleksandra Wielkiego sprowadziły na Kios i inne miasta Azji Mniejszej późniejsze katastrofy. Bratanek ostatniego władcy Kios Mitrydatesa II, straconego na rozkaz Antygona I Jednookiego, Mitrydates I Ktistes, uciekł do Pontu. Dzięki poparciu osadników pochodzenia irańskiego objął tam władzę, ostatecznie przyjmując tytuł króla w 281 p.n.e.
Po śmierci Lizymacha, króla Tracji, kilka ważnych miast nad Morzem Czarnym i Bosforem utworzyło tzw. Związek Północny. W jego skład wchodziły miasta: Herakleja Pontyjska, Bizancjum, Chalcedon, Kios, Tios). Do nich dołączyli później Mitrydates I Ktistes, król Pontu oraz Nikomedes I, król Bitynii. Najgorszym okresem dla Kios był najazd króla bityńskiego Prusjasza I, wnuka Nikomedesa I, z pomocą Filipa V, króla Macedonii. Obywatele zostali zmasakrowani, wypędzeni albo zniewoleni, a nazwa miasta została zmieniona na „Prusias ad Mare”.