Krąg rodzinny mały|290x290px|Eleonora z Toledo z synem Janem, mal. Agnolo Bronzino, ok. 1544–1545, Uffizi 29 marca 1539 we Florencji Kosma poślubił Eleonorę z Toledo (1522–1562), hiszpańską szlachciankę, córkę Pedra Álvareza (1484–1553), wicekróla Neapolu, i jego żony Maríi Osorio y Pimentel. Małżeństwo doczekało się licznego potomstwa:
Maria (1540–1557), księżniczka Toskanii. Franciszek (1541–1581), wielki książę Toskanii 1574–1581, x Joanna Habzburżanka (1547–1578), arcyksiężniczka Austrii, księżniczka Niemiec, Czech i Węgier. Izabela Romana (1542–1576), księżniczka Toskanii, x Paweł Jordan Orsini (1541–1585), książę Bracciano. Jan (1543–1562) – arcybiskup Pizy, kardynał. Lukrecja (1545–1561), księżniczka Toskanii, x Alfons II d’Este (1533–1597), książę Farrery i Modeny. Piotr starszy (10 sierpnia 1546–10 czerwca 1549), książę Toskanii. Garcia (1547–1562), książę Toskanii. Antoni (1 lipca 1548–lipiec 1548), książę Toskanii. Ferdynand (1549–1609), wielki książę Toskanii 1581–1609, x Krystyna Lotaryńska (1565–1637), księżniczka Lotaryngii, koregentka Toskanii 1621–1631. Anna (19 marca–6 sierpnia 1553), księżniczka Toskanii. Piotr młodszy