Najstarszy dokument, w którym wspominany jest chleb prądnicki, to akt nadania z 1421 roku, w którym biskup krakowski Albert nadaje swojemu kucharzowi dwa źrebia ziemi na Prądniku i zobowiązuje go do pieczenia chleba na użytek biskupa.
Przywilej króla Jana Olbrachta z 26 maja 1496 nadawał piekarzom z Prądnika (między innymi) prawo sprzedaży chleba w Krakowie raz w tygodniu, w czasie targu odbywającego się we wtorki. Piekarze niemieszkający w Krakowie mieli ograniczony zakres sprzedaży i produkcji pieczywa; pełne prawa handlowe uzyskali dopiero w 1785. Wsie Prądnik Czerwony i Biały zostały włączone w obręb Krakowa 1 kwietnia 1910.
Do początków XX wieku chleb prądnicki cieszył się dużą popularnością, jednak w czasach PRL niemal zaprzestano jego produkcji. W tych czasach kupić go można było tylko na targu na Kleparzu. Produkcję wznowiono po 1989. W 2004 chleb prądnicki został nagrodzony w konkursie „Małopolski Smak”, natomiast w 2005 jego producent otrzymał nominację Marszałka Województwa Małopolskiego do tytułu „Polski Producent Żywności 2005”.