Pierwsze budynki powstały z pomocą Indian szczepu Picunche. Południowe koryto rzeki Mapocho został zasypane i przekształcone w promenadę, nazwaną Alameda (dzisiaj Alameda Libertador Bernardo O’Higgins). Miasto zostało nieznacznie zniszczone w czasie wojny o niepodległość (1810-1818), w bitwie przy rzece Maipú. Walki odbywały się w południowo-zachodniej części miasta. Po zakończeniu wojny w 1818 Santiago zostało stolicą kraju.
W XIX wieku Santiago pozostawało małym miastem z nieliczną zabudową, kościołami, budynkami użyteczności publicznej. Jedynym znaczącym budynkiem w tym okresie była chilijska mennica Palacio de La Moneda. W latach 80. XIX wieku dzięki rozwojowi wydobycia saletry w północnych regionach Chile doszło do szybkiego rozwoju kraju. Stolica w tym okresie zaczęła się gwałtownie rozwijać. W setną rocznicę ogłoszenia niepodległości powstało wiele znaczących budowli, takich jak Biblioteka Narodowa czy Muzeum Sztuk Pięknych. Santiago przekształciło się w nowoczesne miasto w latach 30. XX wieku, wraz z powstaniem Barrio Cívico w pobliżu El Palacio de La Moneda. W latach tych rozpoczęła się migracja ludności z północy i południa do stolicy kraju.