Miejscowość zaczęła upadać w latach 40. XVII w., doprowadziło do tego wiele czynników: sytuacja polityczna, przymusowe opłaty wojenne, kontrybucje nakładane na miasto, wylewy Wisłoki oraz epidemia cholery. Pilzno zostało zniszczone przez wojska księcia siedmiogrodzkiego Jerzego II Rakoczego w 1657 r., a w XVIII w. nawiedzały je kolejne powodzie i epidemie. Problemem dla mieszkańców były także częste przemarsze wojsk. Po pierwszym rozbiorze Polski w 1772 r. Pilzno znalazło się w granicach Królestwa Galicji i Lodomerii. W 1773 r. utworzono cyrkuł pilzneński obejmujący 10 powiatów, którego siedziba znajdowała się w rzeczywistości w Rzeszowie. Miasto stale traciło swoje znaczenie na rzecz Tarnowa (który po dwóch latach stał się siedzibą własnego cyrkułu) i Dębicy. Pomimo to, liczba mieszkańców systematycznie rosła, głównie dzięki zniesieniu zakazu osiedlania się Żydów. W 1846 r. miejscowość objęła swoim zasięgiem rabacja galicyjska.
Upadek miasta przyspieszyło ominięcie go przy budowie w latach 50. XIX w. galicyjskiej kolei im. Karola Ludwika, łączącej Lwów z Przemyślem, Tarnowem i Krakowem, który posiadał dalsze połączenie z Wiedniem.