W roku 1453 neapolitańską armię zaatakowała malaria, Federicowi szczęśliwie udało się uniknąć choroby, lecz dowodzić nie miał kim. Pokój w Lodi, zawarty w roku następnym, odebrał mu kolejną okazję do wykazania się jako dowódca. Śmierć Alfonsa i jego ukochanego syna Buonconte w roku 1458, również nie wpłynęła na poprawę nastroju Federica. Szczęście uśmiechnęło się doń ponownie, kiedy papież Pius II, humanista jak on sam, uczynił go Gonfalonierem (chorążym) Świętego Kościoła Rzymskiego. Po serii znaczących dokonań w Królestwie Neapolu, walczył w regionie Marche przeciwko Malateście i zadał mu ciężką klęskę nad rzeką Cesano w pobliżu miejscowości Senigallia (1462). W roku następnym zajął Senigallię i Fano, a Sigismonda wziął do niewoli. Papież mianował go swym wikariuszem na zdobytych ziemiach.