Gell-Mann i, niezależnie, George Zweig w 1964 wysunęli hipotezę istnienia kwarków, czyli cząstek, z których zbudowane są hadrony. Ostatecznie przyjęła się nazwa „kwarki”, którą zaproponował Gell-Mann (choć Zweig proponował własną: „asy”). Słowo quark wyczytał on w zdaniu Three quarks for Muster Mark! w powieści Finneganów tren autorstwa Jamesa Joyce’a. Teoria istnienia kwarków, choć na początku była niechętnie przyjmowana, została ostatecznie uznana.
W 1972 Gell-Mann, wraz z Haraldem Fritzschem, wprowadził nową liczbę kwantową nazwaną kolorem (lub ładunkiem kolorowym), a w latach późniejszych, wraz z Heinrichem Leutwylerem, zaprezentował pełną teorię chromodynamiki kwantowej QCD.
thumb|Gell-Mann we francuskim centrum organizacji ICRANet (Nicea, 2012) Gell-Mann i pracujący z nim Richard Feynman jako pierwsi zaproponowali i wyjaśnili zasadę oddziaływania słabego w fizyce. Równolegle z nimi prace prowadziła konkurencyjna grupa badawcza kierowana przez George’a Sudarshana i Roberta Marshaka.
W latach 90. XX wieku Gell-Mann zajął się badaniami systemów złożonych. Wówczas był blisko związany z Instytutem Santa Fe.