W połowie lutego 1577 r. Hernández wyruszył w drogę powrotną do Hiszpanii. Był ciężko chory i zrujnowany, gdyż w międzyczasie królewski Skarb odmówił mu zwrotu kosztów wyprawy. Schorowany Filip II nie objawił już zainteresowania wynikami wyprawy. Hernández otrzymał na pocieszenie tytuł lekarza następcy tronu (przyszłego Filipa III), a wkrótce potem zmarł.
Hernández nie doczekał się wydania swych dzieł – pozostały one w rękopisach w zbiorach Escorialu i spłonęły w pożarze w 1671 r. Znamy jedynie znacznie skrócone opracowania części z nich, które opracował lekarz z Neapolu, Nardo Antonio Recchi. Jednak i one (na skutek przedwczesnej śmierci wydawcy) ukazały się drukiem dopiero w następnym wieku (Rerum Medicarum Novae Hispaniae thesaurus, seu plantarum, animalium, mineralium mexicanorum historia, Rzym 1628). Hernández opisał w nich – być może jako pierwszy – m.in. kukurydzę (nazywaną przezeń tlaoli albo mais) i agawę meksykańską (metl albo maguey) oraz pożytki płynące z tych roślin. Sporządził również opisy 230 gatunków ptaków, jednak na skutek zaginięcia