25 maja 1539, w święto Zesłania Ducha Świętego, kazanie w kościele wygłosił Marcin Luter. Oznaczało to zwycięstwo reformacji w Lipsku i okolicach. W 1570 Hieronymus Lotter zbudował w kościele renesansowe empory.
W przeciągu wieków kościół kilkakrotnie przebudowywano i rozbudowywano. Najważniejszą dobudową była renesansowa wieża. Ostateczny kształt uzyskała ona w 1702. Od tamtego czasu architektura kościoła św. Tomasza nie uległa zmianie.
Widoczną ingerencją w architekturę kościoła była jednak renowacja, przeprowadzona w latach 1884–1889. Oznaczała ona usunięcie całego barokowego wyposażenia, szczególnie z czasów gdy w kościele działał Johann Sebastian Bach (1723-1750). Wnętrzu nadano wówczas wystrój neogotycki. Z tamtego czasu pochodzi też bogata w detale fasada zachodnia i wbudowany w nią tzw. portal Mendelssohna.
W 1908 przed wejściem do kościoła ustawiono pomnik Johanna Sebastiana Bacha dłuta Carla Seffnera. Na wapiennym postumencie wyryto napis: "JOHANN SEBASTIAN BACH 1723-1750". Inny pomnik Bacha, starszy, zbudowany w 1843 przy wsparciu Felixa Mendelssohna, znajduje się na skwerze nieopodal kościoła.