Shepard musi uciekać na Normandię, by później rozpocząć poszukiwanie przyjaciół do walki z wrogiem.
W trzeciej części serii komandor Shepard musi mierzyć się nie tylko ze Żniwiarzami, lecz także z organizacją Cerberus, na czele której stoi Człowiek Iluzja. Na grę mają wpływ wybory podjęte przez graczy w poprzednich częściach serii, jeśli zaimportują swój zapis gry z części drugiej. Twórcy zapowiadali, że decyzje podejmowane przez graczy w Mass Effect 3 będą miały znacznie większe znaczenie dla rozwoju fabuły, aniżeli w dwóch poprzednich grach, mogą się one przyczynić nawet do wyginięcia całych cywilizacji.
Zawartość do pobrania Z prochów (ang. From Ashes) – zawiera nowe elementy do trybu jednoosobowego: dwie misje, członka drużyny – proteanina Javika, jedną broń oraz alternatywny strój dla każdego członka drużyny. Wydany w dniu premiery gry, był dodawany za darmo do edycji kolekcjonerskich gry, można też go kupić osobno. Odrodzenie (ang. Resurgence Pack) – wydany 10 kwietnia 2012 roku darmowy dodatek do trybu wieloosobowego, zawierający dwie nowe mapy, trzy rodzaje broni i sześć nowych postaci, w tym po raz pierwszy gethów i batarian. Rebelia (ang.