W 1593 roku kształcił się na własną rękę (nie istniały wówczas seminaria) i 18 grudnia tego roku przyjął święcenia kapłańskie.

Gdy Karol Emanuel poprosił biskupa Genewy Claude’a de Graniera o pomoc w rekatolicyzacji Chablais, Franciszek i jego kuzyn Ludwik zgłosili się na ochotników i wyruszyli do Thonon-les-Bains. W regionie opanowanym przez kalwinistów, katolicy nie byli mile widziani, czemu dano wyraz 8 stycznia 1595 roku, kiedy to miał miejsce zamach na Franciszka Salezego. W Chablais napisał swoje pierwsze dzieło: „Księgę kontrowersji”. Dzięki dużej liczbie konwertytów, Klemens VIII nakazał mu udać się do Genewy by spróbował nawrócić następcę Kalwina – Teodora Bezę. Pomimo życzliwej rozmowy, Beza pozostał kalwinistą.

W 1598 roku udał się do Rzymu, gdzie poznał Cezarego Baroniusza i Filipa Neriego, a także został mianowany biskupem koadiutorem Sabaudii. Wkrótce potem został skierowany do Paryża, gdzie poznał króla Henryka IV, u którego udało mu się wyprosić renowację świątyń w Gex. 8 grudnia 1602 roku Salezy przyjął sakrę, a sześć dni później odbył się ingres. Przyjął dewizę „Jedyną miarą miłości jest miłość bez miary”.