Kariera klubowa KRC Genk De Bruyne rozpoczął swoją karierę w klubie KVV Drongen w 1997 roku. Siedem lat później dołączył do Genk. De Bruyne pierwszy mecz w barwach KRC Genk rozegrał 9 maja 2009 w przegranym 0:3 meczu z Charleroi. 7 lutego 2010 De Bruyne strzelił swojego pierwszego gola w barwach Genk. Wydarzyło się to w wygranym 1:0 meczu ze Standard Liège. W tym sezonie 2010/2011 w 33 występach strzelił 5 goli i zaliczył 16 asyst, a Genk został mistrzem Belgii. W sezonie 2011/2012 w 28 spotkaniach strzelił 8 goli i asystował przy 14. Udział w rozgrywkach ligowych zakończył z 8 golami w 28 występach.
Chelsea 31 stycznia 2012 ogłoszono transfer De Bruyne'a do Chelsea za kwotę 8 mln €. Podpisał pięcioipółroczny kontrakt, ale został w Genku do końca sezonu. 18 lipca 2012 De Bruyne zadebiutował w Chelsea w wygranym 4:2 meczu z Seattle Sounders. Zagrał również w pierwszej połowie przeciwko gigantowi Ligue 1 Paris Saint-Germain na Yankee Stadium w Nowym Jorku.
Werder Brema (wypożyczenie) 2 sierpnia 2012 ogłoszono, że De Bruyne zostanie wypożyczony do Werderu Brema na cały sezon. 15 września 2012 strzelił pierwszego gola w barwach Werderu w przegranym 2:3 meczu z Hannover 96. Sezon zakończył z 33 występami, strzelił 10 bramek i asystował 9 razy.