Pierwsza akcja, trwająca od końca marca do połowy maja 1942 roku, mająca na celu bunkrowanie okrętów działających u wybrzeży Ameryki Północnej (operacja Paukenschlag), mimo braku doświadczenia i problemów technicznych okazała się sukcesem. Dostarczono paliwo 12 okrętom typu VII i dwóm typu IXB. Od kwietnia 1942 roku na okręcie działała piekarnia, jej wyroby szybko znalazły uznanie wśród załóg innych okrętów podwodnych. U-459 nie posiadał uzbrojenia torpedowego, nie miał więc możliwości zatopienia żadnej jednostki przeciwnika. 30 maja 1943 roku zestrzelił atakujący go brytyjski samolot Armstrong Whitworth Whitley, tego samego dnia uszkodził również amerykańskiego Liberatora.
Na swój ostatni patrol U-459 wyruszył z Bordeaux 21 lipca 1943 roku. Początek rejsu U-Boot odbył w towarzystwie U-117 i okrętów nawodnych eskorty. 24 lipca, na zachód od Zatoki Biskajskiej wynurzony okręt został niespodziewanie zaatakowany przez samolot Vickers Wellington z . Mimo zaskoczenia zdołano jednak obsadzić część działek przeciwlotniczych i ostrzelać przeciwnika. Uszkodzony Wellington rozbił się przy burcie U-459;