Początkowo miasto, jak i cały region, związane były gospodarczo, politycznie i kulturowo z Gwatemalą. W 1824 roku Chiapas przyłączono do Meksyku i San Cristóbal de las Casas stało się stolicą stanu. W 1892 roku rolę tę przejęło miasto Tuxtla Gutiérrez.
1 stycznia 1994 r. Zapatystowska Armia Wyzwolenia Narodowego (EZLN) przeprowadziła zbrojne powstanie w stanie Chiapas, zajmując m.in. San Cristóbal de Las Casas. Siły rządowe odzyskały kontrolę nad zajętymi obszarami, jednak wydarzenia te wywołały szeroki oddźwięk międzynarodowy oraz kryzys polityczny w Meksyku. W konsekwencji rozpoczęto negocjacje między przedstawicielami EZLN a rządem federalnym, w które zaangażował się m.in. biskup Chiapas Samuel Ruiz. W 1996 roku podpisano tzw. Porozumienia z San Andrés, dotyczące praw ludności rdzennej, jednak EZLN uznała, że nie zostały one w pełni wdrożone przez państwo. W 2003 roku ruch zapatystów utworzył tzw. caracoles, czyli autonomiczne struktury samorządowe w regionie Chiapas, które funkcjonują do dziś.