Początki kariery politycznej Swoją pierwszą mowę w parlamencie wygłosił 7 kwietnia 1854 r. podczas drugiego czytania projektu ustawy o Uniwersytecie w Oksfordzie. Był przeciwny wojnie krymskiej i w 1855 r. głosował za wotum nieufności wobec rządu Aberdeena. Następnie poparł gabinet Palmerstona, ale w 1857 r. znalazł się grupie deputowanych, którzy chcieli obalić rząd za jego zaangażowanie w sprawy chińskie. Podczas rządów liberałów w latach 1859–1866 należał do najaktywniejszych deputowanych opozycji. Pisał również na tematy polityczne do gazet. W 1865 r. zmarł jego starszy brat i Robert, teraz z tytułem wicehrabiego Cranborne, został dziedzicem tytułu markiza Salisbury.
Wybory powszechne 1866 r. wygrali konserwatyści i Cranborne objął tekę ministra ds. Indii w trzecim rządzie Derby’ego. 6 lipca tegoż roku wszedł w skład Tajnej Rady. Przez 9 miesięcy Cranborne należał do najaktywniejszych członków gabinetu. W 1867 r. sprzeciwił się projektowi reformy wyborczej przedstawionemu przez kanclerza skarbu Disraeliego i wystąpił z rządu. Spór na tle tego projektu doprowadził do podziałów w łonie konserwatystów i upadku rządu Derby’ego (1868 r.). Nowym premierem został Disraeli, który doprowadził do uchwalenia ustawy.