Działalność syjonistyczna Weizman był niekwestionowanym liderem ruchu syjonistycznego. W 1919 roku wraz z Nachumem Sokołowem i Menachemem Ussiszkinem reprezentował ruch syjonistyczny na Konferencji pokojowej w Paryżu, podczas której ukształtował się powojenny świat. W kwietniu 1920 roku pracował za kulisami konferencji w San Remo, na której ustalano międzynarodowe uzgodnienia dotyczące Imperium Osmańskiego. W 1921 roku podczas Dwunastego Kongresu Syjonistycznego Weizman został wybrany prezydentem Światowej Organizacji Syjonistycznej. W tym charakterze do 1931 roku reprezentował światowy ruch syjonistyczny i społeczność żydowską przed rządem brytyjskim i innymi zachodnimi mocarstwami. W 1929 roku utworzono Agencję Żydowską, która była organem wykonawczym Światowej Organizacji Syjonistycznej. Po publikacji w 1930 roku białej księgi Passfielda, Weizman spędził wiele czasu, dążąc do zmienienia linii brytyjskiej polityki, która ograniczała wielkość żydowskiej imigracji napływającej do Palestyny. Syjoniści uznali, że publikacja tego dokumentu oznacza wycofanie się brytyjskiego rządu z obietnic złożonych w 1917 roku w deklaracji Balfoura. W odpowiedzi, liczne organizacje żydowskie rozpoczęły na całym świecie kampanię wymierzoną przeciwko tej Białej Księdze.