Gracz może próbować pokonać innych Tatuśków eskortujących Siostrzyczki. Jeśli mu się to uda, może wybrać, czy chce wykorzystać Siostrzyczkę, uzyskując więcej ADAM-a do wykorzystania na zakup nowych plazmidów, toników lub miejsc na ich wszczepienie, czy ją adoptować, która w takim wypadki będzie prowadzić gracza do ciał, z których będzie pozyskiwać dla niego ADAM-a. W tym czasie musi być broniona przed atakami. Po zebraniu przez nią odpowiedniej ilości ADAM-a, gracz może ją odstawić w bezpieczne miejsce lub wykorzystać zabierając ADAM. Po adoptowaniu lub wykorzystaniu wszystkich Siostrzyczek na danym poziomie, gracz zostanie zaatakowany przez tzw. Starszą Siostrę (ang. Big Sister), która jest trudnym przeciwnikiem.
Tryb dla wielu graczy W trybie gry wieloosobowej opartym na fabule gracz wciela się w rolę obywatela Rapture. Tryb ten ma miejsce w 1959 roku, tuż przed wydarzeniami z BioShock. Gracz bierze udział w wojnie domowej;