W Izbie Reprezentantów dokończyła kadencję męża i zasiadała kolejne cztery kadencje do 1949 roku.
W roku 1947, kiedy senator i lider republikańskiej większości Wallace White ogłosił, że nie będzie ubiegał się o kolejną, czwartą kadencję w Senacie Stanów Zjednoczonych, Smith przystąpiła do zaciętej rywalizacji w prawyborach z gubernatorem Horace’em Hildrethem o nominację Partii Republikańskiej. Dzięki skutecznej kampanii wyborczej, Margaret Chase Smith wygrała prawybory w Partii Republikańskiej, a następnie pokonała kandydata Demokratów, Adriana Scoltena zdobywając 71 procent głosów. Tym samym stała się pierwszą kobietą zasiadającą w obu izbach Kongresu.
Po miesiącach zaprzeczania plotkom, że będzie ubiegać się o nominację prezydencką lub wiceprezydencką senator Margaret Chase Smith ogłosiła w styczniu 1964 roku intencję ubiegania się o fotel prezydenta Stanów Zjednoczonych. Mimo że jej kandydatura nie cieszyła się wysokim poparciem, w 1964 roku podczas konwencji wyborczej Republikanów, stała się pierwszą kobietą w historii Stanów Zjednoczonych, której nazwisko znalazło się na nominacji na prezydenta przez jedną z dwóch głównych partii politycznych.