Jako papież był zdecydowanym zwolennikiem wypraw krzyżowych. Prowadził walkę z cesarzem Fryderykiem II, którego w 1227 ekskomunikował za zwłokę w podjęciu ślubowanej krucjaty. W czasie wyprawy Fryderyka do Palestyny (1228–1229) Grzegorz zajął część Królestwa Sycylii i Neapolu, jednak wracający z wyprawy cesarz rozbił wojska papieskie. Te niepowodzenia skłoniły Grzegorza do zawarcia pokoju w Ceprano (23 lipca 1230) i zdjęcia ekskomuniki z cesarza. W czasie rozejmu, cesarz pomógł papieżowi, gdy w latach 1232 i 1234 musiał stoczyć ostre walki z ludem rzymskim i uciec z miasta. W zamian za to papież pośredniczył pomiędzy cesarzem a miastami longobardzkimi i ekskomunikował syna Fryderyka, Henryka VII. Pokój ten został jednak zerwany kilka lat później. Gdy Fryderyk II, po zwycięskiej kampanii w Lombardii (1236–1237), usiłował narzucić swe zwierzchnictwo Państwu Kościelnemu, Grzegorz sprzymierzył się z miastami włoskimi i wznowił wojnę z Fryderykiem. Najazd Fryderyka II na Sardynię, lenno papieskie, spowodował odnowienie ekskomuniki (20 marca 1239) i nową wojnę. Zwołał na 1241 sobór, który miał potępić cesarza;